Rapamycine: l’incroyable médicament déterré sur l’île de Pâques qui sauve de plus en plus de vies

Ceci, puisqu’il s’agit de quelque chose qui vient du sol de l’un des endroits les plus reculés de la planète, doit peut-être commencer par l’éruption de trois volcans massifs il y a une éternité dans le sud de l’océan Pacifique, qui ont formé une île de 163,6 km² qui, à l’exception d’une zone moins fertile, est formé de lave et d’une fine couche terrestre.

Ou alors, le début de cette histoire devrait être un rêve ; celui dans lequel un esprit a voyagé à la recherche d’un nouveau royaume pour le seigneur légendaire Hotu Matuꞌa et son peuple, et a trouvé un triangle avec un trou, le cratère d’un volcan dont le nom signifie « le Centre de la terre ».

Après avoir envoyé sept hommes pour le trouver et avoir appris, à leur retour, qu’il s’agissait d’un paradis lointain, Hotu Matuꞌa s’embarqua avec deux navires remplis de colons.

La civilisation qui a prospéré, a créé de la beauté et des énigmes est connu sous le nom de Rapa Nui ou île de Pâques.

Mais il est sans doute plus adéquat de commencer cette histoire par la curiosité suscitée chez un scientifique, des centaines d’années plus tard, par le fait que les indigènes marchant pieds nus dans une terre pleine de chevaux, n’aient pas souffert du tétanos, malgré des conditions propices.

C’est pourquoi le microbiologiste Georges Nógrády, l’un des 40 médecins et scientifiques arrivés du Canada en décembre 1964 pour étudier la culture, l’environnement et les maladies de ce lieu exceptionnel, a divisé l’île en 67 parcelles et prélevé des échantillons du sol de chacune d’entre elles.

Des bactéries de tétanos n’étaient présentes que dans l’un des échantillons, mais les pots contenant des morceaux de territoire de Raisin sont heureusement parvenus entre les mains des scientifiques de la firme pharmaceutique Ayerst en 1969.

« Activité fantastique »

Pour Ajai Sehgal, directeur des données et de l’analyse à la clinique Mayo, l’histoire a commencé quand il était enfant.

« Quand j’avais environ 10 ans, je suis allé avec mon père à son travail – dans le laboratoire Ayerst à Montréal – et j’ai posé des questions », déclare-t-il à BBC Mundo.

« Il n’avait pas les éléments pour tout comprendre, mais il savait qu’il s’agissait de découvrir des médicaments et il comprenait ce qui se jouait ».

Ce que son père, le microbiologiste Surendra Nath Sehgal, et ses collègues essayaient et accomplissaient, c’était d’isoler les micro-organismes du sol de l’île de Pâques, de les forcer à se reproduire, puis d’analyser les substances qu’ils produisaient.

Chevaux sur l'île de Pâques
Légende image,Sans les chevaux de l’île de Pâques, la terre n’aurait pas atteint le laboratoire.

L’un d’eux, la bactérie Streptomyces hygroscopicus, a produit un composé, un produit naturel isolé en 1972 appelé rapamycine, en l’honneur de Rapa Nui, le nom donné à l’île de Pâques par ses peuples indigènes.

Ils ont trouvé qu’elle permettait d’inhiber la croissance fongique, mais il y avait un problème.

« C’était aussi un immunosuppresseur donc elle laissait la partie du corps traitée sans défenses ».

« Imaginez que vous ayez une infection fongique sur la main et que vous appliquiez une crème à la rapamycine : cela tue le champignon mais cela vous donnera probablement une infection bactérienne », explique Ajai.

Pourtant Sehgal sentit sa valeur.

« Il savait qu’il avait une activité immunosuppressive très agressive, et aussi que c’était un médicament très sûr car le niveau toxique n’a pas pu être trouvé ».

« C’est-à-dire : normalement, ce que vous faites est de donner à une souris de plus en plus de doses de médicament jusqu’à ce qu’elle meure, et ainsi elle trouve le niveau maximum de sécurité. Mais dans le cas de la rapamycine, ils n’ont jamais trouvé le niveau toxique parce que les souris ne sont jamais mortes », précise Ajai.

À cette époque, les immunosuppresseurs disponibles « étaient tous hautement toxiques ».

Dr. Suren Sehgal dans le laboratoire
Légende image,Dr. Suren Sehgal dans le laboratoire

De plus, bien qu’il semble contradictoire que quelque chose qui empêche une défense contre les tumeurs puisse être un médicament anticancéreux probable, le Dr. Sehgal a observé que ce composé semblait posséder de nouvelles propriétés en ce sens qu’il pouvait empêcher les cellules de se multiplier.

À une époque où toutes les chimiothérapies tuaient les cellules vivantes, avoir quelque chose comme ça pourrait être très bénéfique.

Sehgal a envoyé un échantillon du composé au National Cancer Institute (CIN) des États-Unis où ils ont noté qu’il avait une « activité fantastique » contre les tumeurs solides.

Les travaux dans cette direction produisaient des résultats prometteurs lorsqu’ils ont été brusquement interrompus.

Désobéissant

En 1982, Ayerst décide de fermer son laboratoire de recherche à Montréal et de transférer quelques-uns de ses scientifiques dans ses installations de Princeton, New Jersey, États-Unis.

Le Dr Sehgal était l’un d’entre eux, mais la rapamycine n’a pas connu le même sort.

C’était simplement une affaire commerciale. La société ne voyait pas d’avenir lucratif pour ce médicament, elle a donc décidé de mettre fin au projet.

L’ordre était de tout défaire, de le ranger et de l’oublier.

« Mon père a fait le contraire », se souvient Ajai.

Sachant que la fermeture de l’usine de Montréal signifiait qu’il n’aurait pas accès aux fermenteurs à grande échelle nécessaires à la production de rapamycine, le Dr Sehgal a préparé un lot à transporter à Princeton.

« Il l’a mis dans des petits pots en verre, les a ramenés à la maison et les a mis dans le congélateur de ma mère, marqué d’une étiquette qui disait : NE PAS MANGER, ça ressemblait à de la crème glacée.

Réfrigérateur avec obstacle

Ajai a appris les méfaits de son père lorsqu’il est allé aider à faire ses valises pour le déménagement à Princeton et a été chargé de s’assurer que sa précieuse (et clandestine) cargaison parvienne en toute sécurité au nouveau domicile.

« J’avais 20 ans et j’étais officier dans les Forces armées canadiennes à l’époque. Mais je l’ai fait pour mon père.

« J’ai tout mis dans un bac à glace, j’ai acheté de la neige carbonique parce qu’il fallait débrancher le congélateur pour le mettre dans le camion poubelle, j’ai tout scellé avec du ruban isolant et j’ai fait des trous parce que quand la glace sèche fond cela crée du dioxyde de carbone, et je ne voulais pas que ça devienne une bombe, et c’est comme ça que c’est parti ».

Le plan a fonctionné.

« Le congélateur est arrivé dans le sous-sol de sa nouvelle maison à Princeton, non explosé et avec tous les échantillons intacts, et ils y sont restés environ 5 ans ».

Un nouveau principe

À la fin des années 1980, les greffes d’organes n’étaient plus de la science-fiction. Mais le grand obstacle restait le système immunitaire, qui s’activait et attaquait la partie étrangère du corps, mettant la vie des patients en danger en raison du rejet.

Un immunosuppresseur était nécessaire mais vous souvenez-vous que ceux homologués étaient dangereux et peu efficaces ?

À ce moment-là, la société pour laquelle Sehgal travaillait avait changé et il a proposé aux nouveaux directeurs de la fusion Wyeth-Ayerst d’explorer si la rapamycine pouvait être la solution.

Organes
Légende image,Les greffes d’organes étaient une réalité, mais les risques aussi.

Du point de vue du pharmacien, il était temps de relancer le projet : il y avait un trésor au bout de cet arc-en-ciel.

« Mais », ont-ils dit, « comment allez-vous continuer votre travail si tous les échantillons sont détruits ? « .

« Peut-être pas », a-t-il répondu.

« À l’époque, il ne savait pas si les échantillons qui étaient dans le congélateur étaient encore vivants, s’il pouvait en faire plus de rapamycine : c’est comme le levain pour faire du pain.

« Au laboratoire, il a vérifié qu’ils avaient survécu. À partir de ce que mon père a sauvé, de nouveaux lots ont été créés pour réaliser les études », explique Ajai.

Et si cela ne suffisait pas…

Après tant d’années à croire mais à ne pas pouvoir, en 1987 Sehgal avait les moyens de faire revivre ce qui avait été exhumé sur l’île de Pâques.

Sculpture de l'île de Pâques
Légende image,Comme d’autres merveilles, elle avait quitté la terre pascale, mais après deux longs voyages, elle fut à nouveau enterrée.

Après plusieurs études cliniques réussies, en 1999, le comité consultatif de la FDA a fait une recommandation unanime pour l’approbation de Rapamune, l’immunosuppresseur développé par le Dr. Sehgal et son équipe qui a rapporté des revenus de plusieurs millions de dollars à Wyeth-Ayerst et, depuis 2009, à Pfizer.

Mais Sehgal ne voulait pas seulement développer le potentiel de la rapamycine en tant que médicament.

Il avait convaincu le CIN de réactiver leurs recherches sur son effet sur les tumeurs malignes et voulait comprendre comment cela fonctionnait.

À cette fin, il a envoyé des échantillons et des informations sur le composé à divers centres d’étude.

Le biologiste Daniel Sabatini – qui en 1992 faisait son doctorat en médecine et philosophie (MD-PhD) – est tombé sur l’un de ces paquets du Dr Sehgal, avec une note qui disait : « Bonne chance ! »

Et il en a eu.

« Il a découvert le mécanisme d’action du médicament : comment il fonctionne », explique Ajai.

Et les efforts pour le comprendre l’ont amené, ainsi que d’autres scientifiques, à identifier de manière indépendante une protéine connue sous le nom de mTOR, révélant des aspects fondamentaux de notre nature biologique.

Qu’est-ce que c’est ?

« Imaginez un chantier de construction. L’entrepreneur général est chargé de dire aux plombiers, charpentiers, électriciens, maçons, etc. ce qu’ils doivent faire. S’il y a suffisamment de briques et de mortier, les murs seront érigés ; si les tuyaux ne sont pas prêts, les plombiers doivent arrêter leur travail ».

« Le mTOR fait la même chose pour les cellules. C’est un capteur ; il détecte s’il y a des nutriments et il dit à la cellule de se développer ou de ne pas se développer ».

C’est un indicateur fondamental : si, par exemple, la division cellulaire commence sans les niveaux optimaux d’acides aminés, de glucose, d’insuline, de leptine et d’oxygène pour alimenter le processus, la cellule meurt au lieu de se multiplier.

Structure de mTOR
Légende image,Structure de mTOR

Ce que fait la rapamycine, c’est tromper les cellules du corps en leur faisant croire qu’il y a peu de nutriments alors qu’il y en a, ce qui paralyse la croissance.

Et ce que les scientifiques commencent à comprendre, c’est que ce n’est pas la seule chose qui se passe.

De retour sur le chantier, pendant que vous marchez, il y a des grumeaux par-ci, des ordures par-là, mais si tout subitement doit être suspendu faute de matériel, l’entrepreneur dira aux ouvriers de nettoyer et d’organiser le travail à leur arrivée.

Il s’avère que lorsque la rapamycine trompe mTOR, elle fait de même avec les cellules : elle leur dit de se nettoyer, car il s’avère qu’elles accumulent des dépôts de déchets qu’elles n’éliminent pas et les rendent avec le temps moins efficaces.

Fondamentalement, c’est ce qu’on appelle vieillir.

« La cellule est nettoyée et réparée car elle pense qu’elle n’a pas de matériel », explique Ajai.

Qu’est-il arrivé au père d’Ajai ?

Le Dr Sehgal a reçu l’admiration du monde médical et les remerciements de millions de personnes qui ont bénéficié d’une vie plus longue grâce à la rapamycine.

Il a découvert mTOR mais il ne connaissait pas le nettoyage cellulaire qu’il favorise. Cependant, même en cela, il était un pionnier d’une certaine manière, faisant avec son corps ce que de nombreux chercheurs continuent de faire avec les animaux dans les laboratoires.

Dr Sehgal sur la plage
Légende image,Le Dr Sehgal a mis son corps au service de la science.

En 1998, on lui a diagnostiqué un cancer du côlon métastatique de stade IV après une coloscopie de routine.

« Après la première année de chimiothérapie qu’il ne pouvait pas tolérer – ça le tuait – il a décidé de l’arrêter et de commencer à prendre de la rapamycine.

« Il savait que cela supprimait les tumeurs ; la tumeur est une cellule incontrôlable qui se développe de manière incontrôlable et la rapamycine l’empêche. Il faisait des expériences sur lui-même mais ils ne lui avaient donné que six mois à vivre, il ne pouvait donc pas aggraver la situation », souligne son fils.

« Il s’est remis. En fait, il a vécu une belle vie pendant 4 ans, il a fait la connaissance de ses petits-enfants et ils l’ont rencontré. Et un jour, lors d’un voyage en Inde pour donner des conférences, il a dit à ma mère : ‘Je me sens bien, mais je ne saurai jamais si la rapamycine me maintient en vie à moins que j’arrête de la prendre ».

« Et c’est ce qu’il a fait ».

« En l’espace de 6 mois, le cancer a envahi tout son corps et c’était tout, c’était fini ».

« Sur son lit de mort, il m’a dit : ‘la chose la plus stupide que j’ai faite a été d’arrêter de prendre mes médicaments.’ Mais c’était sa nature, c’était un scientifique et il avait besoin de savoir.

« De plus, il essayait de convaincre les autres de commencer des essais cliniques sur le cancer, et il était excité, essentiellement à cause de ce qu’il a fait, parce qu’il a tout documenté, c’est comme ça ».

« Il a travaillé jusqu’au bout. La veille de sa mort, il écrivait un article au lit plaidant pour les propriétés antitumorales de la rapamycine.

Le Dr Suren est décédé le 21 janvier 2003.

Les utilisations de la rapamycine continuent de se multiplier, en tant qu’immunosuppresseur et dans différents types de cancer et d’autres maladies. À l’heure actuelle, des dizaines d’études sont en cours pour explorer son potentiel à atténuer les conséquences négatives du vieillissement.

BBC

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